Copa mundial de fútbol 2010

Diego Forlán tuvo una excelente participación con la selección uruguaya. En el primer partido de la fase de grupos su rival fue la selección de Francia y obtuvieron un pálido empate sin goles, pero a pesar de ello se llevó el premio de Jugador Budweiser del partido. En el segundo partido, jugado el día 16 de junio de 2010, derrotó en forma inapelable a la selección de Sudáfrica, anfitriona del mundial por 3-0 y convirtió dos goles, uno de ellos de penal y también fue elegido jugador del partido. En su tercer y último partido de primera ronda, jugado el día 22 de junio de 2010, tuvo una buena participación, apareciendo en el primer y único gol de su compañero Luis Suárez ante la selección de México, llevándose así el primer lugar del grupo A con siete puntos. Asimismo, en el partido de cuartos de final contra Ghana, Forlán puso el empate a uno en el marcador con un golazo de tiro libre, y convirtió uno de los penaltis de la tanda final que dio a su selección el pase a semifinales, llevándose por tercera vez el premio al mejor jugador del partido. En semifinales, jugó contra los Países Bajos, dio una memorable actuación y anotó el gol que empató momentáneamente en uno el partido, pero al final no fue suficiente, ya que su selección perdió 3-2. En el partido contra la selección alemana, por el tercer y el cuarto puesto, Forlán anotó el 2-1 parcial a favor del seleccionado uruguayo a los 51' del partido con una volea desde el borde del área, luego de un centro de su compañero de equipo Arévalo Ríos, en lo que fue el mejor gol del mundial. Sin embargo con goles deJansen y de Khedira, Alemania se llevó el tercer puesto venciendo por 3-2.

Compartió con 5 anotaciones el primer lugar en la tabla de goleadores con Thomas Müller, Wesley Sneijder y David Villa y formó parte del equipo de las estrellas. Además, consiguió el Balón de Oro al mejor jugador del mundial, recibiendo 23,4% de los votos de las personas acreditadas por la FIFA, formando también parte del equipo ideal del mundial.